Corse d'origine, Squillaci fait ses classes à l'AS Monaco après avoir été formé à Toulon. Il est ensuite prêté durant deux saisons à l'AC Ajaccio. De retour à Monaco, il s'impose petit à petit en défense centrale.
En 2004, il honore sa première sélection en équipe de France A. Après avoir atteint la finale de Ligue des champions avec Monaco, il forme l'une des meilleures charnières centrales de Ligue 1 avec Gaël Givet ou Rodriguez. Givet et Squillaci forment aussi, à l'occasion, la charnière de l'équipe de France. Cependant, après le retour de Lilian Thuram, Squillaci est écarté de l'équipe de France. Après une saison mitigé, et après avoir raté la Coupe du monde, Squillaci quitte le RocherPendant ses deux années au FC Séville, il s'impose à son poste de défenseur central et gagne une place de titulaire. Il remporte avec le club andalou la Coupe d'Espagne en 2010 face à l'Atlético de Madrid. en 2006.